“set”と聞くとまず最初に「~に設定する」という意味を想像すると思いますが、Set in stone を直訳すると、「石に刻む」を意味します。

一度、石に文字を刻み込むと、その文字を消すことは難しいですよね。
そのため、文字が消せない、変える事ができない、という意味になり、「変更できない」「確定している」を表す表現になりました。

例1)
Nothing is set in stone.
 何も決まっていません。


例2)
A:When will your mother come over?
  いつお母さん来るの?

B : It’s not set in stone.
   まだ決まっていないよ。


例3)
A: Do you think we can change the time of the meeting?
There is another thing that came up and I don’t think I can make it on time.

このミーティングの時間を変更できると思う? 
ちょっと他の用事ができて、間に合いそうにないんだ。


B: Yes, it’s not set in stone. We can reschedule it.
まだ、確定していないから、リスケできるよ。


“set in stone” を使う時には、「まだ決まっていない」「確定していない」というシチュエーションに使うのが一般的です。